新生兒自噬機制的調(diào)控因子
在出生后危機四伏的幾個小時里，在突然失去來自母親的食物供應的情況下，新生哺乳動物必須要能夠生存下來。在通常情況下，新生兒會啟動一種代謝反應以抵御饑餓直至喂給食物。這一生存反應涉及一個稱作自噬的，調(diào)控內(nèi)部能源分解的過程。盡管自噬已充分得到證實，當前對于體內(nèi)自噬的關鍵機制調(diào)控因子仍知之甚少。
來自Whitehead研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個營養(yǎng)物感知酶家族Rag GTPases，證實其調(diào)控了mTORC1蛋白質(zhì)復合物的活性，mTORC1蛋白質(zhì)復合物抑制是新生兒自噬和生存的必要條件。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。
領導這一研究的是Whitehead研究所的成員David Sabatini，在早先的體外研究中Sabatini證實了：mTORC1可以通過與Rag GTPases的相互作用感知重要氨基酸的存在。
為了評估Rag GTPase-mTORC1的關系對于哺乳動物的影響，實驗室生成了一種能夠不斷表達活性GTPase RagA形式的遺傳工程小鼠，并將它們與野生型小鼠進行了比較。在正常小鼠中，當存在營養(yǎng)物質(zhì)時RagA會被激活，從而開啟mTORC1信號，調(diào)控響應養(yǎng)分供應的生物體生長。如果小鼠被奪取營養(yǎng)物質(zhì)，RagA關閉，會導致mTORC1失活，啟動自噬幫助動物度過困難時期直至下一次喂食。然而，在遺傳工程小鼠中，盡管缺乏有效養(yǎng)分，RagA持續(xù)的活性維持了mTORC1活化。mTORC1不會觸發(fā)自噬，動物的代謝保持不變，造成其營養(yǎng)危機和死亡。
Sabatini 說：“發(fā)生在具有RagA酶的新生動物身上的事件讓我們感到非常的吃驚。一個正常的新生動物會在出生后一小時內(nèi)對這一情況做出響應，然而攜帶RagA的新生動物則不會，從而導致其死亡。由于它無法適應，從根本上導致了一個巨大的能量和營養(yǎng)危機。”
這些研究結(jié)果同樣讓論文的*作者、Sabatini實驗室的博士后研究人員Alejo Efeyan感到驚愕。
Efeyan 說：“我們感到驚訝的是，沒有發(fā)現(xiàn)獨立于RagA對這一信號的抑制作用，這意味著沒有備用系統(tǒng)。除了已知的氨基酸傳感器功能，RagA還是一個更為廣泛的營養(yǎng)傳感器。”
以往，Sabatini實驗室在培養(yǎng)細胞中確定了RagA作為氨基酸傳感器的功能。當Efeyan比較禁食新生RagA活性小鼠與攜帶正常RagA的禁食幼鼠的營養(yǎng)水平時，發(fā)現(xiàn)RagA活性動物不僅氨基酸減少，葡萄糖水平也處在危險低水平。這些動物不能夠“感知”兩者的減少，因此RagA活性幼鼠無法啟動自噬，在出生數(shù)小時內(nèi)所有的幼鼠均死亡。
發(fā)現(xiàn)RagA的這一新功能表明關于營養(yǎng)傳感的生物學仍然有許多未知，Sabatini和他的實驗室將繼續(xù)對這一研究領域展開調(diào)查。（生物谷Bioon.com）
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